奥拉帕尼靶向治疗奥拉帕里布成为首个在前列腺癌中显示获益的基因靶向药物

小编 2024年11月15日 06:31 23 0

奥拉帕里布成为首个在前列腺癌中显示获益的基因靶向药物

一项新的临床试验表明，已经获准用于乳腺癌和卵巢癌的开创性精密药物还可以减缓或阻止某些晚期前列腺癌男性的肿瘤生长。

II期临床试验发现，每男性前列腺的80％以上癌症的肿瘤有突变的BRCA基因反应良好，治疗与靶向药物奥拉帕尼。

研究中的男性已经接受了化疗，他们的病情已经恶化。用奥拉帕尼治疗的前列腺癌具有DNA修复缺陷的患者平均存活超过13个月，而在具有BRCA突变的患者中存活了近18个月，这使它有可能成为首个被批准用于前列腺癌的基因靶向药物。

TOPARP-B试验由伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托基金的团队领导。它于今天（星期五）在《柳叶刀肿瘤》杂志上发表，部分资金由olaparib的制造商AstraZeneca以及英国癌症研究，英国前列腺癌，英国前列腺癌基金会，Movember和实验癌症医学中心（ECMC）网络资助。

最初的试验TOPARP-A测试了奥拉帕尼在一组未根据基因突变选择接受治疗的晚期前列腺癌男性中的使用情况，并建议那些肿瘤中涉及修复损伤的一系列基因突变的男性使DNA受益最大。

这导致了TOPARP-B，这是第一个将olaparib直接用于前列腺癌的DNA修复系统发生突变的男性的研究。研究人员使用奥拉帕尼治疗了英国17家医院的98名男性，这些男性的DNA修复基因发生了突变，并且所有人都患有晚期癌症，这些癌症已经过大量的预处理。总体而言，他们发现，具有这些DNA修复缺陷的男性中有47％对olaparib有反应，使疾病进展平均缩短了5.5个月。

最常见的DNA修复缺陷是BRCA1和BRCA2基因的突变，但还检测到了其他各种突变，包括PALB2，ATM和CDK12基因的突变。

患有BRCA突变的男性对olaparib的反应最好，超过一年有80％以上的反应，而40％的病人无疾病进展。此外，超过一半携带PALB2突变的患者对olaparib有反应，以及有ATM突变的患者有37％。患有其他DNA修复基因改变的患者中，约有20％对奥拉帕尼也有反应。

具有BRCA突变的患者使用olaparib的中位总生存期为17.7个月，而具有ATM突变的男性为16.6个月，而PALB2突变的男性为13.9个月。

Olaparib是称为PARP抑制剂的一类药物，已被许可用于BRCA基因突变的卵巢癌和乳腺癌女性。癌症研究所（ICR）的科学家是第一个发现如何以基因为靶点的奥拉帕尼的科学家，他们随后与皇家马斯登的同事一起在临床试验中开发了该药物。

研究人员认为，患有晚期前列腺癌的男性现在应该常规检查其肿瘤是否存在DNA修复缺陷，例如BRCA突变，以便在适当的情况下可以从PARP抑制剂中获益。

ICR寻求在其开创性的新的癌症药物发现中心中发现新型基因靶向药物，以及将其结合的创新方法-7500万英镑的投资重点在于寻找可以克服耐药性的新“抗进化”疗法。

研究负责人约翰·德波诺教授，伦敦癌症研究所的雷吉乌斯大学瑞吉斯教授，皇家马斯登NHS基金会信托基金的顾问医学肿瘤学家说：

“我们的试验表明，被选出DNA修复基因缺陷的前列腺癌患者对靶向药物奥拉帕尼的反应非常好，尤其是在他们的肿瘤中存在BRCA突变的情况下。

“这项研究和另一项III期试验使奥拉帕尼濒临成为前列腺癌的第一个基因靶向治疗的边缘。我对这些发现感到兴奋，并渴望看到进一步的评估来评估我们如何将奥拉帕尼与其他疗法结合以扩大患者的生活更加戏剧化。”

伦敦癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说：

“针对特定遗传缺陷的精密药物正在改变许多不同癌症的治疗方法，通过这项新的研究，看来我们很快就能将前列腺癌加入该清单。令人兴奋的是，看到ICR帮助开拓这种药物的药物男女癌症普遍受益。

“下一步是研究如何将奥拉帕尼与其他药物合用以使癌症更长时间。这就是我们将在新的癌症药物发现中心进行的研究，该中心旨在创造创新的新疗法旨在克服癌症的发展和耐药性。”

奥拉帕尼挑战胰腺癌！有这个突变，你也可能把癌王“吃没”！

根据阿斯利康和默沙东刚刚宣布的III期POLO试验结果，与安慰剂相比，使用olaparib（Lynparza）一线维持治疗显着降低了患有生殖系BRCA突变（g BRCA m）转移性胰腺癌的患者的死亡风险，并显著延长了患者的无进展生存期。差异具有临床意义，安全性和耐受性与既往研究保持一致。详细结果将在即将举行的医学会议上发表。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁Jose Baselga博士：

这是PARP抑制剂在BRCA突变转移性胰腺癌中首个取得阳性结果的III期试验！

三期POLO试验数据

在这项项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估奥拉帕利在携带BRCA胚系突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者中作为一线维持治疗的作用（这些患者在一线以铂为基础的化疗中没有疾病进展）。入组的145名患者被随机3:2分组，服用奥拉帕尼300毫克，每天两次，作为维持治疗，或者每天两次安慰剂。随机分组发生在最后一次化疗后的6周内，奥拉帕利/安慰剂治疗在最后一次化疗的4 - 8周内开始。主要终点是无进展生存期，次要终点是总生存期、从随机分组到第二次进展或死亡的时间、客观反应率、疾病控制率、安全性和耐受性。

默沙东研究实验室的高级副总裁兼全球临床发展主管Roy Baynes

这项试验的临床意义重大，可以潜在支持转移性胰腺癌患者进行胚系BRCA突变检测的价值。

关于奥拉帕尼

【通用名称】奥拉帕尼

【英文商名】Lynparza

【英文药名】Olaparib

【生产厂家】阿斯利康

【作用靶点】BRCA1/2

【国内价格】48580/月

奥拉帕利是首个口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂药物，作用机理是基于DNA修复损伤机制（DNA damage response，DDR）。已被批准用于四线治疗晚期BRCA+卵巢癌，成为全球首个上市的PARP抑制剂。以及携带BRCA胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌，以及HR阳性的已经进行过内分泌治疗或不适合内分泌治疗的患者。2018年10月，奥拉帕利被FDA授予胰腺癌患者的孤儿药称号。2018年8月23日，奥拉帕利正式在中国上市，被批准用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，无论 BRCA是否突变。

Brac基因突变与胰腺癌

提到BRAC基因，我们第一时间想起的往往是乳腺癌和卵巢癌，但是约9%胰腺癌病人也会携带BRAC1/2胚系突变，事实上，关于进行brac突变检测对胰腺癌患者的价值，或许这个精准治疗生存奇迹能给我们更好的解释。

在2015年秋天，44岁的年轻人Doron Broman被诊断患有胰腺癌 - 并且惊讶地发现他的胰腺癌已经转移到肝脏上一个大肿瘤。面对只有几个月的生存期，Broman前往美国著名的癌症中心丹娜法波癌症研究院进行治疗。

Broman在44岁被诊断患有转移性胰腺癌

他的医生Kimmie Ng，MD，MPH，胃肠癌治疗中心临床研究主任，推荐FOLFIRINOX方案，这是最强的胰腺癌联合化疗方案。

确诊时

令人感到惊讶的是，他的胰腺和肝脏恶性肿瘤开始迅速缩小，随后几个肿瘤几乎完全消失。要知道，对这种化疗方案完全响应的患者非常少。他们被称为“特殊应答者”。

在精确医学时代，对特殊应答者癌症的DNA进行基因测序可能会确定罕见突变，使患者的肿瘤对特定药物异常敏感，获益于更有效的药物治疗。

于是，Kimmie Ng博士检测了Broman的肿瘤DNA的全部外显子序列，显示BRCA2基因的突变。大家都知道，当这种突变被女性遗传时，会大大增加其乳腺癌和卵巢癌的风险。但是Broman并没有遗传BRCA2突变 - 只是在他生命的某个时刻，胰腺细胞随机发生了这种突变。

BRCA2突变会干扰细胞修复DNA损伤的能力，导致细胞自我破坏。具有BRCA2突变的癌细胞对基于DNA损伤的铂类化疗药物是特别敏感的，这也是为什么 布罗曼的癌症能如此成功地被治疗的原因。

在使用FOLFIRINOX进行13个周期的治疗之后，Broman对治疗的响应很好，但由于出现脱发和神经损伤等副作用，他的医疗团队决定将其转化为靶向Brac突变的药物，称为PARP抑制剂的olaparib（Lynparza），可以阻碍DNA损伤修复。

所以，Broman停止了FOLFIRINOX，现在每天服用12粒olaparib，他说不会有副作用。在他使用奥拉帕尼六个月后，MRI和CT扫描显示没有癌症复发，生物标志物水平保持在正常范围。 Ng说，只要癌症得到控制，他可以无限期地服用奥拉巴利，因为副作用很小。

FOLFIRINOX治疗5个月病灶明显缩小 vs olaparib治疗21个月病灶全部消失

Broman说：“我真的很幸福”。他自己诊断以来每天都在祈祷。他最近前往欧洲和他出生的以色列旅游。 “我做得比我预想的好多了。我感觉很好，我的头发回来了，我很健康，我每天走12英里，一周六天。我的朋友说他们简直不敢相信。“

精准医学给胰腺癌患者带来更多希望！

胰腺癌一直被公认为“癌症之王”，对于这种预后极差的癌症，患者通常无法选择手术，因为大多数原发肿瘤被诊断出来时已经发生转移，这也就解释了为什么胰腺癌患者五年存活率只有8％。新一代基因检测技术已经在肺癌等癌症治疗方面取得了显著的成绩，全球肿瘤专家对于基因检测指导胰腺癌靶向治疗抱有极高的期望，各项临床试验正在全球实验室进行。肿瘤学家们希望通过对大量胰腺癌患者标本的测序，找到胰腺癌患者常见的基因突变，帮助患者找到合适的靶向药物和临床试验。

近期，Dana-Farber癌症研究所的一项研究表示，71例转移性胰腺癌患者中大约有三分之一的胰腺癌患者中可能有影响治疗决策的基因突变，可能指导医生为癌症患者制定个体化精准治疗方案。这项研究在线发表在国际著名期刊《癌症研究》上。

很多患者看到这样振奋人心的新闻可能会想进行基因检测尝试靶向药物，但事实上，丹娜法伯进行的研究以及案例中患者所使用的检测技术和国内普通的基因检测公司是截然不同的，全球肿瘤医生网为癌症患者推荐的五家知名的检测机构，供癌症患者参考：

中国

泛生子 （NGS全基因检测：组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI；单癌种）；

世和基因 （NGS全基因检测：组织422基因+TMB+MSI+PD-L1，可以选择一次消费，终身免费检测）；

思路迪 （NGS全基因检测：组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A；单癌种：乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因）；

美国

凯瑞思 （NGS全基因检测：组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国，采用多平台检测方法，交互印证，保证结果更精准：免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术）

Foundation Medicine （NGS全基因检测：组织324基因+TMB+MSI+PD-L1）

申请电话：400-666-7998

参考资料：

https://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-olaparib-maintenance-improves-pfs-in-brca-pancreatic-cancer

奥拉帕尼获FDA推荐用于胰腺癌一线维持疗法

撰文 / 同写意 @子衿

编辑 / 同写意 @Jingyu

今日，阿斯利康与和默克公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）建议将Lynparza（奥拉帕尼）用作一线单药维持疗法，用于患有生殖系BRCA（Germline BRCA，gBRCA）突变的转移性胰腺癌的患者。奥拉帕尼有望成为首个进入胰腺癌治疗的PARP抑制剂。

胰腺癌素有“癌中之王”的称号，它的五年生存率仅为8％，晚期胰腺癌的中位生存期仅为3个月。更要命的是，gBRCA突变在胰腺癌中仅占全球所有病例的5-7％。因此，在2018年10月18日，FDA授予奥拉帕尼孤儿药的称号。奥拉帕尼可以将gBRCA突变的生殖系胰腺癌患者的疾病恶化或死亡风险降低47％。此次ODAC支持奥拉帕尼用于转移性胰腺癌患者的一线维持治疗，对于罹患胰腺癌患者而言堪称是20年来的新希望。

ASCO试验数据背书

2019年8月，FDA优先审查接受了奥拉帕尼的补充新药申请（sNDA）。本周周二，FDA小组专家以7票对5票的结果通过奥拉帕尼的治疗方案，该决定是基于今年ASCO会议上公布的一项名为POLO的III期临床试验数据，该研究数据同样也在《新英格兰医学杂志》上发表。在临床试验中共154名gBRCA突变的胰腺癌患者参与研究，并且80%以上的患者接受过化疗或是标准治疗。受试者被分为两组，一组接受奥拉帕尼治疗，另一组接受安慰剂治疗。

研究数据显示：与安慰剂组相比，奥拉帕尼治疗组患者的中位无进展生存期几乎翻倍长达7.4个月；治疗2年后，奥拉帕尼治疗组有22.1%的患者未出现疾病进展，而安慰剂组只有9.6%；奥拉帕尼治疗组客观缓解率为23.1%，而安慰剂治疗组客观缓解率仅有11.5%；奥拉帕尼治疗组的中位缓解持续时间24.9个月，安慰剂治疗组中位缓解持续时间只有3.7个月，仅为奥拉帕尼治疗组的1/6。